mRNA先驱斩获诺奖!一文读懂全球mRNA疗法研发概览

10月2日,。Katalin Karikó 和 Drew Weissman两位mRNA先驱因发现了核苷碱基修饰,从而开发出了有效的抗COVID-19 mRNA疫苗获奖。

mRNA疫苗:一个有前景的idea

在我们的细胞中,DNA中编码的遗传信息被转移到mRNA中,mRNA被用作蛋白质生产的模板。20世纪80年代,科学家们开发出了在没有细胞培养的情况下产生mRNA的有效方法,即体外转录。这决定性的一步加速了分子生物学在多个领域的应用发展。将mRNA技术用于疫苗和治疗的想法也开始兴起,但存在障碍。

体外转录的mRNA被认为是不稳定的,难以递送,需要开发复杂的载体脂质系统来包裹mRNA。此外,体外产生的mRNA会引起炎症反应。因此,最初开发用于临床目的的mRNA技术的热情有限。

然而,这些障碍并没有阻止致力于开发基于mRNA技术的疗法的匈牙利生物化学家 Katalin Karikó。20世纪90年代初,当她还是宾夕法尼亚大学的助理教授时,尽管说服研究资助者相信其项目的重要性遇到了困难,但她仍然坚持自己将mRNA作为一种治疗手段的愿景。

Karikó在宾夕法尼亚大学的一位新同事是免疫学家Drew Weissman,Weissman对在免疫监视和疫苗诱导的免疫应答激活中具有重要功能的树突状细胞感兴趣。在新想法的推动下,两人很快开始了富有成效的合作,重点研究不同类型的RNA如何与免疫系统相互作用。

突破性发现

Karikó和Weissman注意到,树突状细胞将体外转录的mRNA识别为外源物质,这导致它们的激活和炎症信号分子的释放。他们想知道为什么体外转录的mRNA被识别为外来的,而哺乳动物细胞的mRNA却没有产生同样的反应。Karikó和Weissman意识到,一些关键特性必定能区分不同类型的mRNA。

2005年发表的开创性论文(来源:Immunity)

RNA包含四个碱基,缩写为A、U、G和C,对应于DNA中的A、T、G和C,即遗传密码的字母。Karikó和Weissman知道哺乳动物细胞RNA中的碱基经常被化学修饰,而体外转录的mRNA则没有。他们想知道体外转录的RNA中没有改变的碱基是否可以解释这种不必要的炎症反应。为了研究这个问题,他们制造了不同的mRNA变体,每种变体的碱基都有独特的化学变化,并将其递送给树突状细胞。结果是惊人的:当mRNA中包含碱基修饰时,炎症反应几乎被消除。这是我们对细胞如何识别和响应不同形式mRNA的理解的一个范式变化。Karikó和Weissman立即意识到他们的发现对于使用mRNA开发疾病疗法具有深远的意义。这些开创性成果发表于2005年,比COVID-19大流行早了15年。

两位诺贝尔奖得主发现,碱基修饰的mRNA可以被用来阻断炎症反应的激活(信号分子的分泌),并在mRNA被递送到细胞时增加蛋白质的产生。(图片来源:© The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén)

在2008年和2010年发表的进一步研究中,Karikó和Weissman表明,与未修饰的mRNA相比,递送包含碱基修饰的mRNA显著增加了蛋白质产量。这种效应是由于一种调节蛋白质产生的酶的活性降低。结合碱基修饰既能减少炎症反应,又能增加蛋白质的产生这两方面的重大发现,Karikó和Weissman消除了mRNA临床应用道路上的关键障碍。

mRNA疫苗大放异彩

随着技术的突破,人们对mRNA疗法的兴趣开始升温,2010年,几家公司开始致力于开发这种疗法。COVID-19疫情暴发后,两种编码SARS-CoV-2表面蛋白的碱基修饰mRNA疫苗以创纪录的速度被开发出来。Karikó和Weissman的发现为应对这个时代最大的健康危机之一做出了重大贡献。

mRNA疫苗开发的灵活性和速度令人印象深刻,这也为利用新平台开发其它传染病疫苗铺平了道路。在未来,这项技术还可能用于递送治疗性蛋白质和治疗某些类型的癌症。

mRNA疗法赛道是否会升温?

一年一度的诺贝尔奖除了是科学界的盛会,也是资本动向和产业发展的风向标之一。那么,目前全球mRNA疗法(包含疫苗)的在研现状如何?

据医药魔方NextPharma数据库,目前全球共有超540款mRNA疗法在研,除了获批上市的近10款COVID-19 mRNA疫苗,还有220个项目处于临床开发或申报上市阶段。全球来看,在新冠疫苗之后,mRNA疗法在RSV疫苗(Moderna的mRNA-1345已经申报上市)、流感疫苗(BioNTech/Pfizer的PF-07252220、Moderna的mRNA-1010均已进入III期临床)、治疗性肿瘤疫苗(Moderna/默沙东的癌症疫苗mRNA-4157已进入III临床)等领域均已取得了重要进展。

全球mRNA疗法研发概览(数据截至2023-10-02)

mRNA疗法TOP10研发机构(数据截至2023-10-02)

国内方面,目前有近150个项目同步在研,主要在研适应症为感染性疾病和肿瘤。

2013-2023年mRNA疗法投资趋势(数据截至2023-10-02)

资本层面,mRNA疗法赛道在经历了新冠时期的热火朝天后在这两年的寒冬下,已逐渐回归冷静。这种冷静从投融资数量、金额、合作交易等各个维度均有反应。在2023年诺贝尔生理学或医学奖的推动下,mRNA疗法赛道能否焕发新的生机,重拾投资者的兴趣及信心,且看未来半年、一年的数据给出怎样的答案。

参考资料:

[1]https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2023/press-release/

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