专家解读2023年诺贝尔生理学或医学奖:mRNA技术的出现及广泛应用可称为医学革命

北京时间10月2日,瑞典卡罗琳医学院宣布,将“2023年诺贝尔生理学或医学奖”授予卡塔琳•考里科(Katalin Karikó)和德鲁•韦斯曼(Drew Weissman)。据悉,他们在核苷碱基修饰方面的发现,推动了有效的mRNA(信使核糖核酸)疫苗开发。

据新华社报道,评奖委员会在当天发布的新闻公报中说,两位获奖者的研究成果“从根本上改变了对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解”,对于在新冠疫情期间开发有效的mRNA疫苗至关重要。在现代人类健康面临威胁时,获奖者的研究为疫苗前所未有的开发速度做出了重要贡献。

mRNA技术是什么?它在新冠疫苗的研发中起到了什么作用?除此之外还有哪些效用?10月2日晚间,《每日经济新闻》记者专访国家感染性疾病临床研究中心主任、深圳市第三人民医院院长卢洪洲教授,带来医学专家视角的解读。以下是他的叙述:

疫苗作为医学史上最伟大的发明之一,挽救了无数人的生命。疫苗发挥作用的原理,是通过其所包含的病原体的蛋白质抗原,激发人体产生免疫反应。从而当携带相同或相似抗原的病原体入侵人体时,可以第一时间被免疫系统识别和清除。

从第一代的减毒活疫苗、灭活疫苗,到第二代的亚单位疫苗,疫苗成分从完整的病原体改进为特异性的抗原蛋白。但两者均存在生产工艺复杂,周期漫长的缺点。在核酸疫苗问世之前,传统的疫苗从研发到上市,往往需要几年甚至十几年时间,这显然无法满足应对新发突发传染病的要求。而有些变异快的RNA(核糖核酸)病毒,也需要疫苗进行更快速的更新换代。

早在1958年提出的“中心法则”就告诉人们,遗传信息从DNA(脱氧核糖核酸)作为模板转录成mRNA,然后再翻译成蛋白质发挥功能。因此,理论上mRNA也可以作为疫苗成分,在人体内翻译成蛋白质发挥同样作用。而且mRNA可以快速合成,即使病毒发生变异,只需要更换序列就可以快速更新疫苗,因此相比传统疫苗具有明显的优势。

但在mRNA技术诞生伊始,其应用却面临重重困难,人们并不相信mRNA可以作为疫苗和药物注射人体。首要的原因是体外合成的mRNA疫苗进入动物体内后会引起强烈的免疫反应,甚至导致动物死亡;其次,mRNA在体内会很快被降解,只能翻译产生很少量的蛋白质。因此,人们当时并不相信mRNA具有成药性。

在20世纪末,卡塔琳•考里科和德鲁•韦斯曼开始合作,致力于改进mRNA技术并将其应用。他们注意到,体外合成的mRNA会被树突状细胞的Toll样受体识别为外来物质,从而激发固有免疫,引发强烈的炎症反应,并将mRNA清除,使其无法发挥作用。而生物体内存在的修饰RNA如tRNA(转运核糖核酸)却可以逃过免疫系统监视。

为了找到逃避免疫系统的方法,卡塔琳•考里科尝试了多种修饰的RNA,并由德鲁•韦斯曼测试其免疫原性。他们在研究中发现,将mRNA中的尿嘧啶替换为假尿苷后,炎症反应几乎完全消失。他们随后的研究表明,修饰的mRNA还可以提供在体内翻译表达的效率。两人的发现为mRNA技术的应用扫除了最大的障碍,大大推动了以此为基础的疫苗和药物的应用进程。

在新冠疫情暴发后,mRNA疫苗从研发到上市还不到一年的时间,就以破纪录的速度获批上市,挽救了数百万人的生命,并减轻了患者的疾病严重程度。当然,mRNA技术的成功还有成百上千位其他重要贡献者,比如发现脂质-mRNA复合物在体内合成蛋白的罗伯特•马龙(Robert Malone)、发明mRNA递送系统的皮耶特•库里斯(Pieter Cullis)等等。但卡塔琳•考里科和德鲁•韦斯曼在核苷碱基修饰方面的发现最为关键,在此前获诺贝尔奖的呼声也最高。

新冠疫苗虽然是首个应用mRNA技术的上市疫苗,但mRNA技术的应用并不局限于此。理论上,依靠蛋白质发挥药效的疫苗和药物均可以使用mRNA技术作为替代,降低生产难度和成本,并可能发挥出传统蛋白药物所不具有的效果。

最后,卢洪洲强调:“目前已经有多个针对其他传染病、肿瘤、代谢性疾病、自身免疫病等的mRNA疫苗或药物处于临床试验或临床前研究阶段,并显示出广阔的应用前景。因此,我们完全可以将mRNA技术的出现及其广泛应用称之为医学革命。”